Вышла в свет книга Б.И.Нигматулина и В.А.Пивоварова «Реакторы с тяжелым жидкометаллическим теплоносителем. История трагедии и фарса». Подробнее 

А.М. Германский, к.т.н., Санкт-Петербург

Введение. Желание отодвинуть сроки наступления старости, продлить человеческую жизнь – сокровенная мечта человека. С развитием общества желание продлить активную жизнь возрастает в геометрической прогрессии. Однако сравнивая продолжительность жизни человека в начале нашей эры и сейчас, приходится констатировать, что все усилия, направленные на ее продление, в итоге привели к результатам, касающимся только увеличению средней продолжительности жизни.

При этом рост средней продолжительности жизни произошел в основном за счет снижения детской смертности, а также в результате успехов санитарии и в борьбе с эпидемиями. Возрастной характер пласта долгожителей не претерпел радикальных перемен. Если «успехи» медицины в увеличении  продолжительности жизни рассматривать на фоне результатов в области естественных наук, достигнутых за две тысячи лет, то напрашивается вывод: сколь заметный прогресс в этой части медицины отсутствует.  

Сегодня практически каждый человек желает жить как можно дольше, выглядеть при этом моложе и быть здоровым. Мир бредит «таблеткой от старости», ученые в свою очередь  пытаются любой ценой это лекарство создать, пусть и не в виде таблетки, а в гораздо более сложных формах. Например, в настоящее время развитие получает пересадка-замена изношенных органов на здоровые органы доноров, выращивание новых органов с участием стволовых клеток пациента и так далее. Следует ожидать, что даже при успешном развитии трансплантологии органов и тканей, снижение смертности будет происходить, прежде всего, среди населения младшего и среднего возраста. При этом радикального продления  продолжительности жизни среди старшего поколения не произойдет. Примером слабой эффективности трансплантологии, как способа прорыва в проблеме продлении жизни на данном этапе развития медицины, может служить история жизни и смерти Дэвида Рокфеллера, 101-летнего американского миллиардера, ставшего первым в мире человеком, которому трансплантировали сердце 7 раз.

Вкладом в понимание фундаментальных причин, обуславливающих темпы старения организма человека, могли бы послужить результаты, базирующиеся на данных эволюции смертности населения некоторых стран за более чем 150-летний период. Наличие подобной статистической базы открывает поле деятельности исследованиям динамики возрастного состава стареющего населения и ее изменений при разных условиях окружающей среды. В рамках популяционной динамики старения, поиск причин, обуславливающих темпы старения организма человека, может оказаться весьма успешным, если его проводить с учетом флуктуации физических и химических факторов планетарного масштаба.

В представленной работе в качестве такого влияющего фактора выбрана динамично  меняющаяся в атмосфере Земли концентрация радиоуглерода.

 

Глава 1.  Гипотеза о радиоуглеродном механизме старения (РМС)              

Представление, что старение биологического организма является результатом накопления дефектов, в том числе и поломок ДНК, имеет исторические корни. Известно положение [1], что экспоненциальный характер кривых смертности определен аутокаталитическим накоплением повреждений.  Аналогичный подход использован в работе, связывающей выживаемость с повреждением хромосом [2]. Близкая, по сути, идея заложена в модели [3], которая основана на том, что старение обусловлено “каскадом зависимых отказов”, возникающим в результате нарушения в одной из систем организма. Общим признаком во всех этих случаях является цепной механизм разрушения организма, когда интенсивность смертности растет с увеличением числа имеющихся дефектов.

В работе [4] предложена гипотеза, что первичным индуцирующим фактором старения человека являются трудно восстанавливаемые системой репарации трансмутационные превращения радиоуглерода ¹⁴С, инкорпорированного в ДНК. При таком радиоуглеродном механизме старения устойчивых изменений элементного состава на отдельных участках ДНК, обусловленных радиоактивным распадом ¹⁴С→¹⁴N, оказывается достаточно, чтобы вызвать цепную реакцию нарушений, подобно случаю развития разветвленной цепной химической реакции [5]. Далее цепной характер развития нарушений проявляется уже в управлении синтеза белков, и в первую очередь ферментов, поскольку последние контролируют все процессы обмена веществ и энергии. Нарушения на клеточном уровне приводят к нарушениям деятельности отдельных органов и организма в целом. Если представить, что интенсивность отказов жизненно необходимых функций организма лимитируется скоростью потери генетической информации, то вероятность его гибели вследствие такого цепного процесса будет пропорциональна числу дефектов на уровне ДНК.

С целью  апробации РМС и, как следствие, приближения к пониманию механизма старения человека, проведена предельная формализация биологических процессов, суть которой изложена в следующих положениях. 

Основные положения РМС

1. Вероятность естественной смерти пропорциональна числу специфических дефектов, вызванных изменениями элементного состава на отдельных участках ДНК. Специфика таких дефектов в отличие от любых других повреждений генетически значимых структур заключается в том, что при их возникновении клетка продолжает устойчиво работать, минуя апоптоз и используя в своей репарационной и ферментативной деятельности гены с искаженной информацией. В рамках РМС предложено считать такой режим работы клетки основной причиной старения организма в целом. В дальнейшем описании гипотезы такие нарушения обозначены как S-дефекты (от латинского senescentia – старение).

2.  S-дефекты в генетически значимых структурах наследуются, а также  возникают еще двумя путями. Первый – в результате непосредственного действия S-агента (обозначение по той же логике – от латинского senescentia) в виде  распада инкорпорированного  радиоактивного углерода - ¹⁴С→¹⁴N, проникающего в клетку извне по пищевой цепочке. Второй путь - следствие пролиферации с ошибочной деятельностью клеточной системы репарации, когда при репликации используется поврежденный S-дефектами участок нити родительской ДНК, служащей матрицей для синтеза комплементарной дочерней цепи.

3. Образование и развитие S-дефектов и  по первому и второму пути (первичных и вторичных) происходит с разной скоростью.

4. Репарация S-дефектов зависит от реакции активации адаптивного ответа, скорость которого пропорциональна текущей концентрации S-дефекта.  

Вывод зависимости естественной смертности от возраста и от концентрации радиоуглерода в ДНК

Согласно первому положению гипотезы, вероятность естественной смертности - q_e выражается формулой: 

                                                                                 (1),

где k – константа естественной смертности людей; n – текущее количество S-дефектов в структуре ДНК.

В свою очередь, скорость развития повреждений (dn/dt) будет определяться суммой скорости индукции первичных S-дефектов и скорости вызванных ими последующих вторичных S-дефектов на нити ДНК за вычетом скорости их репарации:

                                                                            (2),

где v – скорость образования первичных S-дефектов в результате действия S-агента; φ – константа скорости разветвления цепей вторичных повреждений; ω – константа скорости репарации S-дефектов.

Скорость образования первичных S-дефектов пропорциональна концентрации S-агента в ДНК – с:

                                                                                           (3),

где η - константа скорости образования первичных S-дефектов, связанная с периодом полураспада ¹⁴С.                                                          

Константа скорости репарации S-дефектов, учитывая реакцию адаптивного ответа, представлена следующим образом: />                                                                                              

                                                                                    (4),

 

где ω₀ – скорость репарации S-дефектов при нулевой концентрации S-агента в клетке; ε - коэффициент адаптивного ответа.

Перед интегрированием выражения (2) представим его, как 

                                                                  (5).

 

Из формулы (9), следует, что если смертность определяется уровнем искажения информации, записанной в коде ДНК, то накопление S-дефектов  может оказаться ничем иным, как ядерно-биологическими часами, отмеряющими продолжительность жизни человека.                 

Апробация РМС

1) Зависимость смертности от возраста должна носить экспоненциальный характер.

Экспоненциальная зависимость смертности от возраста хорошо известна и выражается законом Гомперца [6], которую можно представить в виде q_e = R_е×exp(α_е×t), где R_е и α_е эмпирические параметры экспоненты, описывающей смертность (q_e) от естественных причин, t - возраст.

РМС согласуется с законом Гомперца, что следует из уравнения (9). Обозначив в уравнении (9) 

2) Между эмпирическими коэффициентами уравнения Гомперца должна существовать взаимосвязь.

Следуя алгебраическим преобразованиям, получаем следующее. Так, выразив концентрацию S-агента (с) из уравнения (11)

С целью проверки наличия обратно пропорциональной связи между параметрами Гомперца согласно формуле (15), в работе [7] была обработана база данных смертности женского населения Дании за период 1915/1958 годы. Результаты иллюстрирует рисунок 1. Видно, что обратно пропорциональная связь между параметрами Гомперца действительно существует и подчиняется с высокой достоверностью (0,98 - квадрат коэффициента Пирсона) формуле (15).

Взаимосвязь параметров Гомперца по данным смертности женского

                 населения Дании в период 1915/1958 г.г.

                                        Рисунок 1.

В ходе апробации гипотезы в целом и формулы (15) в частности, уместно заметить, что наблюдаемую на практике связь между параметрами R_e и α_е, можно аппроксимировать экспонентой - R_e = К×exp(-α_е/В), подобно тому, как это в свое время было сделано в работе [8]. Тогда эта связь  получила название по именам авторов «корреляция Стрелера-Милдвана».

3) Между эмпирическими значениями коэффициентов А и D формулы (15) должна существовать линейная связь.

Если гипотеза адекватна фактическому механизму старения, то при условии постоянства численных значений выражений k×n₀ и (φ-ω_о)^-1 следует ожидать зависимость между коэффициентами А и D выражения (15). Это следует из того, что после решения уравнений (13) и (14) относительно коэффициента η и алгебраических преобразований получаем:

                                                                          (16).

 

Для проверки этого положения рассчитаны коэффициенты А и D в интервале 1835 – 2011 г.г. следующим образом. Базой данных послужили значения R_e и α_e для женского населения Дании, вычисленные по методике [9]. Далее, используя эту базу для каждого пятилетнего временного отрезка - 1835/1839, 1836/1840, 1837/1841  и т.д., с последовательным скольжением с шагом в 1 год, вплоть до 2011/2015 г.г., с помощью формулы (15) рассчитаны 170 пар значений А и D. Взаимосвязь коэффициентов А и D иллюстрирует график, показанный на рисунке 2.

               Взаимосвязь коэффициентов А и D. Женское население Дании 1835/2011 г.г.

                                   Рисунок 2                           

На графике видно, что зависимость с высокой достоверностью описывается линейным уравнением согласно формуле (16), что подтверждает соответствие  гипотезы фактическому механизму старения.

Вывод

Результаты апробации формулы (9) - зависимости естественной смертности от возраста и от концентрации радиоуглерода в ДНК подтверждают состоятельность гипотезы РМС.

Глава 2.  Естественная смертность людей и радиоактивный углерод в атмосфере

Методика определения естественной смертности и расчета ее параметров - R_е и α_е

Исходные статистические данные, необходимые для изучения исторической динамики смертности, содержатся в Ежегодниках мировой санитарной статистики, выпускаемых Всемирной организацией здравоохранения под эгидой ООН, а также в  национальных демографических ежегодниках. В мае 2002 года был официально запущен международный проект  Human Mortality Database (HMD), наиболее удобный для отслеживания динамики смертности на исторической шкале времени.

Смертность характеризуют “возрастными коэффициентами смертности” или просто “коэффициентами смертности”, что одно и то же. Вычисляют их как отношение чисел умерших в данной возрастной группе в течение календарного года к среднегодовой численности этой группы населения по текущей оценке. Указанные коэффициенты характеризуют среднюю вероятность смерти в течение года – q_о в каждой возрастной группе от всех причин на данный исторический момент.

Но дело в том, что в поиске фактов, подтверждающих или отрицающих влияние радиоуглерода, находящегося в атмосфере в составе диоксида ¹⁴СО₂, на темпы старения организма человека, интерес представляет естественная смертность. Возникающую от естественных причин смертность можно вычислить, как разность между смертностью от всех причин– q_о и смертностью от случайных причин q_c. В официальных справочных таблицах, случайная компонента смертности вычисляется за один год как частное от деления числа умерших от отравлений, несчастных случаев, убийств и самоубийств, травм на среднегодовую численность наличного населения для определенной возрастной группы.

Теперь, казалось бы, для определения естественной смертности и далее параметров Гомпеца - R_е и α_е из формулы (q_o-q_c) = R_е×exp(α_е×t) необходимо и достаточно исходить из соответствующих таблиц, которые содержат как показатели общей смертности, так и случайные составляющие для разных возрастных групп. Однако, помимо трудоемкости такого подхода, далеко не все ежегодные справочники, а особенно раннего периода, содержат информацию, по которой можно вычислить случайную составляющую смертности, что ограничивает возможности использования метода разности общей и случайной смертности.

При разработке методики, использованной в данном исследовании, за базу взяты данные сводных таблицах случайной [10] и общей смертности [11] для населения 25 стран периода с 1950 по 1974 год. Во всех случаях, как это показано в качестве примера для США и Мексики на рисунках 3 и 4, случайная составляющая с возрастом не постоянна, а после 20 лет устойчиво растет. В результате, как это видно из рисунков 5 и 6, зависимость от возраста доли случайной составляющей относительно общей смертности носит экстремальный характер, с  максимумом районе 20 лет. При этом, для двадцатилетних случайная составляющая смертности может составлять 60% относительно общей смертности, т.е. превышать естественную  в 1,5 раза. В то же время, для возрастных групп старше 60 лет она составляет не более 5% от q_о. Это дает основание принять допущение, что для возрастных групп старше 60 лет можно считать – q_е = q_о.  

Возрастная динамика случайной компоненты смертности населения США, 1950/54 г.г.

                                     Рисунок 3

Возрастная динамика случайной компоненты смертности населения Мексики, 1960/64 г.г.

                                 Рисунок 4

Доля случайной составляющей в общей смертности населения США 1950/54 г.г., в зависимости от возраста

 

                                   Рисунок 5

Доля случайной составляющей в общей смертности населения Мексики 1960/64 г.г., в зависимости от возраста

                                    Рисунок 6

При этом, несмотря на предлагаемое сужение возрастного интервала используемых в исследовании данных, их статистическая значимость остается высокой, т.к. в разные исторические периоды от 30 до 70% случаев смерти человека происходят в возрастной группе от 60 до 85 лет.

Очень важно знать, каковой является погрешность определения параметров естественной смертности R_е и α_е при допущении  q_е = q_о в возрастном интервале 60÷65 лет.  С этой целью по случайной и общей смертности в 25 странах мира было установлено, что допущение, что q_е = q_о позволяет определять параметры R_е и α_е со следующими погрешностями:                                                                                                    

R_{е (м)} = (1-0,066)R_о(м) ± 0,083 R_о(м),               

α_{е (м)} = (1+0,011)α_о(м) ± 0,015α_о(м),                     

 R_{е (ж)} = (1+0,015)R_о(ж) ± 0,070R_о(ж),               

 α_{е (ж)} = (1-0,0005)α_о(ж) ± 0,0103α_о(ж),     

где R_е(м), α_е(м) и R_е(ж), α_е(ж) - параметры уравнения Гомперца, описывающего возрастную динамику естественной смертности мужского и женского населения, соответственно; R_о(м), α_о(м) и  R_о(ж),  α_о(ж) – параметры уравнения Гомперца, описывающего возрастную динамику общей смертности мужского и женского населения (рассчитываются по справочным данным показателей общей смертности мужского и женского населения в возрасте от 60 до 85 лет), соответственно; (1-0,066); (1+0,011); (1+0,015); (1-0,0005) – коэффициенты, учитывающие смещение средних значений; 0,083; 0,015; 0,070; 0,0103 – коэффициенты, учитывающие ширину доверительного интервала при доверительной вероятности, равной 0,95.

Историческая динамика естественной смертности и ее параметров 

Решение ряда методических задач, связанных с определением естественной составляющей смертности, позволило изучить ее историческую динамику в странах, имеющих необходимую демографическую статистику за последние 100-170 лет.

Для этого использована база данных Human Mortality Database (http://www.lifetable.de), содержащая таблицы, предельные по степени детализации, как по исторической, так и по возрастной шкале времени, включающие необходимые сведения об общей смертности. В результате, ориентируясь на возрастные группы от 60 до 85 лет с шагом в 1 год, представлена историческая динамика естественной смертности населения Дании, Швеции и Норвегии. Кроме наличия необходимой демографической статистики, выбор этих стран обусловлен высоким уровнем жизни, низкой смертностью, устоявшимся социальным и государственным устройством и с размеренным ритмом жизни, что в итоге максимально приблизило смертность населения к естественному уровню, который определен фундаментальными причинами старения.

Расчет параметров смертности проведен по количеству смертей на      100 000 населения. Исторический дрейф естественной смертности - q_e            67-летних и возрастной зависимости параметров  - R_е и α_е для Дании Норвегии и Швеции показан на рисунках 7 ÷ 12.

       Смертность от естественных причин населения Дании в возрасте 67 лет

                                     Рисунок 7

Параметры возрастной зависимости естественной смертности населения Дании на исторической шкале

                                               а)

                                                            б)

                        1 –женщины; 2 – мужчины

                                     Рисунок 8

Смертность от естественных причин населения Швеции в возрасте 67 лет

                        1 –женщины; 2 – мужчины

                                     Рисунок 9

Параметры возрастной зависимости естественной смертности населения Швеции на исторической шкале

                                               а)

                                                            б)

                        1 –женщины; 2 – мужчины

                                     Рисунок 10

 Смертность от естественных причин населения Норвегии в возрасте 67 лет

                        1 –женщины; 2 – мужчины

                                     Рисунок 11

Параметры возрастной зависимости естественной смертности населения Норвегии на исторической шкале

                                               а)

 

                                                            б)

                        1 –женщины; 2 – мужчины

                                     Рисунок 12

На представленных рисунках обращает на себя внимание отсутствие на всех графиках следа известной эпидемии гриппа – так называемой «Испанки», унесшей в 1919/1920 годы по разным оценкам несколько десятков миллионов жизни европейцев. Это подтверждает правомочность принятого в методике допущения, что в возрастной группе от 60 до 85 лет естественная и общая смертности равны (q_е = q_о).

Общим для всех трех стран в динамике q_e,  R_е и α_е на исторической шкале является следующее:

- наличие кратковременных флуктуаций с периодичностью 1 – 2 года;

- детерминированный характер изменений наблюдаемых параметров в период с 1950 год и далее;

- наличие  долговременного основного тренда на протяжении всего периода наблюдений.

Размах кратковременных флуктуаций,  по мере продвижения по исторической шкале уменьшается и  к 1950 году становится пренебрежимо малым, что говорит, вероятно, о приближении смертности населения к уровню, определенному фундаментальными причинами старения. До середины 20-го века различие между параметрами естественной смертности мужского и женского населения находится в пределах флуктуаций.

 Закономерности в характере изменений параметров q_e, R_е и α_е в период с 1950 год и далее зависят от гендерной принадлежности населения. Так зародившиеся в середине 20-го века тренды параметров q_e, R_е и α_е для женского и мужского населения ярко выражены на фоне предшествовавших флуктуаций и имеют, как одинаковые, так и противоположные тенденции по направлению.  

В итоге рассмотренные изменения отчетливо формируют три исторических периода (см. рис.7, 9, 11):

- в первый, более чем столетний период, длившийся с середины 19-го века до начала 1950-ых годов, для мужского и женского населения происходило снижение естественной смертности и параметра R_е с обратно пропорциональным трендом α_е;

- во второй период, начиная с 1950-ых годов в течение 15 ÷ 20 лет, наблюдается устойчивый рост естественной смертности среди мужчин и уменьшение темпа снижения смертности среди женщин;

- в третий период, начиная с 1970-ых годов и до настоящего времени, происходит снижение смертности среди мужчин и незначительное изменение естественной смертности среди женщин, как в большую, так и в меньшую сторону.

Очевиден глобальный характер выявленных закономерностей смертности. Дополнительно можно убедиться в глобальности изучаемого явления, если ознакомиться с аналогичной статистикой по  22-м наиболее развитым странам мира, представленной в виде графиков: (http://gealeksandr.narod.ru/annonce.doc), (http://gealeksandr.narod.ru/st10.1pdf.pdf).

Пожалуй, первая попытка научно увязать динамику смертности людей с глобальными явлениями в природе была предпринята русским ученым А.Л.Чижевским [12] более чем сто лет назад. Учитывая синхронность проявления гелиофизических и геофизических процессов, что указывало на их причинно-следственную связь, А.Л.Чижевский исследовал влияние этих процессов на живую природу. Располагая данными о синхронности солнечной активности и такими факторами, как урожайность зерновых, количество и качество добываемого вина, рост древесины и пр., интуиция ученого подсказывала, что и смертность людей также, каким то образом связана с активностью Солнца.

В результате был собран громадный по меркам того времени  материал о смертности, который, по мнению А.Л.Чижевского “... устанавливает абсолютно неопровержимый и точный научный факт: число случаев смертей распределяется по ходу времени патогенным или в данном случае, вернее, мортогенным действием некоторых радиаций солнца, стоящих в причинной связи с извержениями и пятнами на его поверхности”.

Однако при ближайшем рассмотрении представленных в книге [12, с.270 и 274] данных об общей смертности и солнечной активности видно, что по ним трудно обосновать связь между этими явлениями - значение коэффициента корреляции составляет +0,36, что говорит скорее об отсутствии корреляционной связи, чем о ее наличии. Но вопреки этому замечанию, вывод, сделанный ученым в части наличия связи уровня солнечной активности и смертности людей, оказался, скорее всего, правильным. 

Окончание следует